豊橋市の精神科の可知記念病院です。
本日のブログは医局が担当いたします。
アミロイド仮説の失敗
アルツハイマー病は、まさにAlzheimerの症例報告から始まりました。最初の患者さんはAuguste Dという女性。推定46歳で発症、51歳で初診、56歳で死亡なので、かなりの若年性であったことが分かります。剖検の結果、アミロイドプラークと神経原線維変化（と今では呼ぶもの）が発見され、これこそが原因だ、と述べたのです。あのKraepelinがそれを気に入り、教科書第8版に採用しアルツハイマー病と名付けました（正確にはもう一人の患者さんの報告も合わせて）。それによってか、いつのまにかアミロイドプラークを形成するアミロイドβが原因であるという“アミロイド仮説”が主流、というかそれ以外は認めない！ような雰囲気になっていったのです。
しかしながら、昨今のアミロイドβを標的とした治療薬が拍子抜けするような結果だらけなのは周知の通り。アミロイド仮説はもうガラガラと音を立てて崩れている最中、と言っても過言ではありません。「いや、アルツハイマー病モデルマウスではアミロイドを除去して記憶も改善したじゃないか！まだやれる！」と思うかたがたもいるでしょう。しかし、モデルマウスは認知症で重要な“徐々に悪化していく”という事実を反映していません。水迷路試験の検査結果は悪くなっても、そこからの悪化は示さないのです。そして、アミロイドβに対するワクチンを投与すれば完全回復するという点も、人間とはまったく異なります（Nat Neurosci. 2002 May;5(5):452-457.）。人間は、抗アミロイドβプロトフィブリル抗体であるレカネマブを投与しても、結局は悪化していくのです。これでもかとばかりに絞った患者さんを対象としたにもかかわらず、CDR-SBという0～18点の尺度において、18ヶ月の経過でプラセボでは1.66点の悪化、レカネマブでは1.21点の悪化（N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.）。統計的には有意差をもたらしましたが、臨床的に有意とは言えません。
もうこの惨状を見るにつけ「アルツハイマー病の原因はアミロイドβではない！」と言ってしまって良いのではないか、と私は思います。アミロイドβは“ありふれたもの”なのであり、1歳～100歳からなる2332人の脳を剖検したところ、アミロイドプラークと神経原線維変化が認められなかったのは10人だけだったという研究結果もあります（J Neuropathol Exp Neurol. 2011 Nov;70(11):960-969.）。もちろん、アミロイドβは認知機能低下のリスク因子ではあります。しかし、あくまでも脇役であり決して主役ではありません。レカネマブでアミロイドβを除去しても、そもそもの原因が動いていないので解決にはなりません。その“そもそもの原因”を明らかにすべく、研究の舵をアミロイド以外に大きく切る時期が来ているのです。レカネマブの臨床試験の結果は、それを明らかにしてくれたという価値はあるのかもしれません。
